犬甲状腺机能减退导致不育的临床诊治

      摘要：甲状腺机能减退可导致母犬发情间隔延长、流产和死胎，公犬精子活力下降。我们通过建立TRH刺激试验程序来评价犬的甲状腺功能。当犬甲状腺机能减退时，通过补充左旋甲状腺素片，来促使犬的生育力得到恢复。

      关键词：犬、甲状腺机能减退、不育

      甲状腺机能减退，即甲状腺激素合成和分泌障碍引起代谢率下降的一种疾病。此病最常见与犬，但也偶尔发生在其它动物上，包括猫、马和其它大型经济动物。

      病因：

      尽管下丘脑—垂体—肾上腺轴任何部分的功能障碍都有可能导致甲状腺素分泌不足，但是临床上高于95%的甲减犬表现为甲状腺本身的异常（原发性甲状腺机能减退）。成年犬最常发展的2个原发性甲减类型是淋巴细胞性甲状腺炎和先天性甲状腺萎缩。前者最为可能是免疫介导性质的，它的组织学特点是甲状腺被淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，结果导致甲状腺滤泡的进行性破坏并继发纤维化。后者的组织学特征是甲状腺实质萎缩并被脂肪组织替代。

      犬最常见的继发甲减病因是垂体控制甲状腺的区域被肿瘤所压迫。因为肿瘤压迫往往没有选择性，所以其它垂体激素（一或多种）缺乏也会同时出现，比如促乳素或促生长素。

      犬甲减的其它罕见发病形式还包括甲状腺组织肿瘤性损坏和先天性（未成年时发作）甲减。先天原发性甲减可能源于甲状腺发育不全众多原因的一种（通常是遗传缺陷或碘性甲状腺肿大）。先天继发性甲减（常有不等比例侏儒症，昏睡，步态异常和便秘症状）已在一个巨型雪纳瑞家族上报道。先天性继发甲减也在德牧上发现，德牧同时患有拉特克囊肿相关的垂体侏儒症。尽管如此，这些犬的TSH缺乏程度不一，而且临床症状通常主要由生长激素缺乏所致（而不是甲状腺素缺乏）。

      临床症状：

      犬甲减发病时间变化范围大，但大多发生于4-10岁。中到大型品种犬常见，玩具及迷你犬种罕见。倾向发病品种包括金毛寻回犬、杜宾犬、爱尔兰塞特犬、迷你雪纳瑞、腊肠犬、可卡犬和万能梗。该病没有性别倾向性，但是绝育母犬似乎比正常母犬发病率更高。甲状腺素缺乏影响所有器官的功能，结果导致临床症状多变、非特异性、参杂且不易确诊。尽管该病应该给予充分考虑，但是应该避免过度诊断。因为许多疾病尤其是皮肤病易被误诊为甲减。

      犬甲减的许多临床症状同细胞代谢下降有直接关系，因为代谢下降导致精神迟钝、昏睡、运动不耐受及不伴有食物增强的体重上升。一些犬会出现体重的轻微或明显升高。无法维持体温导致犬躯干体温偏减，典型的甲减犬有嗜热偏好。皮肤和毛发的变化常常可见，毛发干燥、脱毛严重及长毛迟缓通常是最早发生的皮肤变化。大约2/3发病犬会发生非瘙痒性的脱毛（通常为对称性）或毛发减少，常发生部位包括躯干两侧和腹侧，大腿后侧，尾巴背侧，颈腹侧和鼻子背部。脱毛与色素过量沉着在一些情况下首先发生在犬经常磨损的部位。该病偶尔也可继发瘙痒性的脓皮症。

      对于中度至严重的病例，真皮层的粘多糖（大部分是透明质酸）积累可导致皮肤增厚。这些病例中，面部黏液水肿最明显，导致面部浮肿及眼上皮肤皱褶加厚。浮肿同上眼睑轻微下垂一起使一些病犬呈“悲剧”脸。这些变化也在胃肠道、心脏及骨骼肌上发生。

      对于未经绝育的犬，甲减可致使许多繁殖障碍：母犬，发情周期缺失或不定期发情、不孕、流产及幼犬存活力下降；公犬，性欲缺失，睾丸萎缩或不育。

      粘液水肿性昏迷是甲减严重时的一个表现，但不常见。病程发展可能会很快；嗜睡发展下去就是昏睡，然后就是昏迷。甲减常见症状（如脱毛）通常会表现出来，而一些其它症状如换气不足、减血压、心动过缓及明显减温等通常也可见。

      在犬胎儿阶段及幼崽出生后的几周内，甲状腺素对骨骼和中枢神经系统的生长和发育至关重要。所以，除了总所周知的成年发病甲减所表现出的症状之外，不等比例侏儒症和神经发育障碍是先天性及青年发病甲减的主要症状。在原发性先天甲减病例中，也可能发现甲状腺增大，但这要取：决于甲减的病因。影像学常常会发现骨骺发育不全（长骨上骨骺发育不全）、椎体缩短及骨骺闭合延迟等现象。

      先天性甲减（垂体型侏儒，青年发病全垂体机能减退）犬可能同时发生不同程度的甲状腺、肾上腺皮质及性腺发育不全，但是临床症状主要同生长激素缺乏有关。症状包括等比例侏儒症（而不是先天性甲减出现的不等比例侏儒症），保留幼犬被毛而缺乏初级针毛，皮肤色素过度沉着及躯干双侧对称性脱毛。

      诊断：

      甲减在犬上也许是最常被过多诊断的疾病。因为许多疾病和病情同甲减相似，且一些症状在给予外源性甲状腺素补充之后能有改善，而病犬的甲状腺功能可能完全正常。此外在甲状腺机能正常的犬、猫及其他动物上，众多非甲状腺因素（如非甲状腺疾病和先前某些药物的使用）可以导致血清中甲状腺素偏减。所以，犬甲减的确诊需要格外关注临床症状，常规实验室化验及对TRH注射没有反应的减血清总甲状腺素和游离甲状腺素值。

      甲减的临床病理学异常已得到普遍认识，异常的严重性通常与甲减状态的严重性及长期性呈正相关。这些异常变化时非特异性的，且同其多犬的疾病有关联。病理学异常的出现可以作为依据来支持疑似甲减患犬的诊断。甲减相关典型的血液学表现是正细胞性、正血素性和非再生性典型血清生化异常是高胆固醇血症，这发生于约80%的甲减犬。血清胆固醇值作为甲减的筛查标准并不能被过于推崇，因为其浓度只是一个敏感且廉价的生化指标。其他临床病理学异常还包括血清甘油三酯、碱性磷酸酶和肌酸激酶。

      因为T3是甲状腺素在细胞水平含量最多的，所以似乎测量该激素水平作为诊断依据是合惰合理的。但是在确诊的甲减犬中，血清T3浓度可能偏减、正常，偶尔还会偏高。T3水平的诊断价值在甲减早期阶段尤其不高，因为相对于T4，功能下降的甲状腺更倾向于代偿性增加T3的合成和分泌。对于T3水平高的甲减犬，应进一步测量T3抗体水平，因为该抗体会使T3放免测量值假性升高。

      放免法测量血清基础总T4浓度能为排除甲减诊断提供重要的依据。因为T4只在甲状腺产生，所以可依据偏减的总T4值检查出大部分甲减动物。尽管如此，许多非甲状腺疾病和许多药物的使用如糖皮质激素、磺胺类药物、抗癫痫药I如苯巴比妥）、非甾体抗炎药和显影剂等都可以假性降低T4浓度。即使从病史和临床检查中排除了以上降低T4的因素，测量游离T4浓度I渗析法1还是诊断甲减时的最佳指标，它这个蓋矛受非甲状腺疾病或药物治疗的影响比总T4小得多。

      游离T4是循环甲状腺素中不结合血浆蛋白（通常占总T4的0.1%）的那部分。因为游离T4反映了能进入细胞的激素量，所以其值比总T4更能代表甲状腺在组织水平的功能。此外，游离T4不像总T4那样易被非甲状x腺疾病和药物治疗的影响。最能准确测量游离T4的方法包括一个透析过程（如平衡透析法）。减游离T4浓度可用于诊断甲减，因为非甲状腺疾病动物该值通常在参考范围之内。

      采用各种动物专用的TSH检测法测量血清TSH浓度可作为诊断犬和马甲减的一个有效辅助工具。患有原发性甲减（目前最常见类型1动物通常象表现为减总T4和／或游离T3，并内源性TSH值偏高。但是在确诊的甲减犬中，有20-40%犬的血清TSH浓度处于参考范围之内。尽管一些继发甲减的血清TSH浓度正常，但垂体TSH缺乏却鲜有发生。绝大多数TSH浓度正常（如假阴性结果）的患病犬是原发性甲减。相反的是，假性高血清TSH值（如假阳性）偶尔见于非甲状腺疾病犬。所以，血清TSH测量不应单独解读，应与犬的病史，常规实验室检查异常结果和总或游离T4 一起考虑。

      TSH和TRH刺激试验可以评价注射外源性TSH和TRH后甲状腺的功能反应。由于TSH LL较昂贵，在临床我们主要采用的是TRH刺激试验，它不仅可以鉴别原发性和继发性甲减，还能够区分甲减和基础甲状腺素浓度下降的甲状腺机能正常的病态综合征患犬。每只犬静脉注射0，2mgTRH，比较注射前和注射后4小时血浆TT4的变化趋势，来判断该犬甲状腺功能状态。

      多于半数甲减犬中可发现循环血抗甲状腺球蛋白抗体，反映处于自身免疫甲状腺炎状态。对种公及母犬进行这些抗体的检查被提议作为一种可确定犬是否有自身免疫性甲状腺疾病的方法。血清甲状腺球蛋白自身抗体检查可作为诊断甲减的一个有用辅助方法，但同样不可单独使用。在临床症状且且其他实验数据与甲减吻合的情况下，抗体检查阳性能支持诊断。

      虽然犬循环甲状腺素自身抗体I抗T3或抗T4抗体）非常罕见，但偶尔也可被检出，它反映了自身免疫性甲状腺炎的这种状态。对于大多数犬，这些能对抗T3或T4（或同时）的抗体能假性增加测量的T3或T4值到甲高的程度。在所有的甲状腺素之中，只有游离T4（透析法）可以不受自身抗体的影响，因为透析这个过程剔除了抗体。所以，如果疑似甲减病例的甲状腺素抗体呈阳性，则推荐检查血清游离T4浓度。

      治疗：

      T4是甲减犬治疗中替代内源性甲状腺激素的药物。除少数例外之外，绝大多数患病犬的余生中都要进行替代疗法。早期认真诊断及量身治疗至关重要。犬报道的T4替代剂量为每日0.02-0.04 mg/kg，可每日服用一次或分两次服用。

      临床症状的改善是指示疗法成功的最重要指标。被毛及体重的回复的检查只能在治疗开始的1-2个月后得以验证。当临床症状改善轻微或者出现有甲亢症状出现时，测量血清甲状腺激素浓度C投药后检查）可以验证临床发现。如果每日一次投喂T4，T4峰值一般出现在用药后4-8h，高达到微偏高至正常高值水平；峰谷在用药后24h后，减达正常减值至正常水平。如果每B两喂一般可在任意时间点测量，但是年值浓度出现在两次用药间隔（每次用药后4-8h）之间，减值出现在每次用药之前。当用药剂量摸索至稳定，每1-2年应再次检测T4（带或不带T3）浓度。

      如果甲减动物临床症状即使在用药后仍然存在，应考虑一下几点：1）用药剂量和频率不恰当；2）动物主人没遵医嘱或喂药不成功 3）动物吸收药物不良，或代谢和／或排出药物过快；4）产品过期；或5）误诊。

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